หลังจากเหตุการณ์ใน Alien vs. Predator (2004) ยานของ Predator กลายเป็นจุดกำเนิดของฮริบริดเอเลี่ยน-พรีเดเตอร์ “Predalien” ที่หลบหนีลงมาบนโลกในป่าเขต Colorado มันเป็นภัยคุกคามต่อทั้ง Predators และมนุษย์ เมื่อเหล่าเอเลี่ยนแพร่พันธุ์เร็วและไม่เลือกเหยื่อ

ในขณะเดียวกัน Predator มือเก๋าถูกส่งลงมาจัดการกับ Predalien แต่แรงปะทะกลับขยายเป็นฝันร้ายสำหรับเมืองทั้งเมือง ทางเลือกเดียวของผู้รอดชีวิตคือการรวมพลังกัน ปะทะกับฝูงเอเลี่ยนและสัตว์ประหลาดสายพันธุ์ใหม่ เพื่อหยุดสิ่งมีชีวิตที่ไม่หยุดยั้งก่อนที่เมืองทั้งหมดจะถูกกลืนกินในคาบเลือด