เรื่องราวฉบับรีบูทที่ฉีกแนวจากเดิม เมื่อกลุ่มเพื่อนสนิทวัยกลางคนที่กำลังเผชิญวิกฤตวัยทอง (Midlife Crisis) ตัดสินใจเดินทางเข้าป่าแอมะซอนเพื่อทำตามฝันวัยเด็กในการ “รีเมค” หนังอนาคอนดาภาคแรก (1997) ที่พวกเขาหลงรัก แต่การถ่ายทำสุดเพี้ยนกลับกลายเป็นเรื่องจริง เมื่อพวกเขาต้องเผชิญหน้ากับ “งูยักษ์อนาคอนดา” ของจริงที่ดุร้ายกว่าในหนัง จนต้องสู้ยิบตาเพื่อเอาชีวิตรอด