เรื่องราวภาคต่อนี้พากลุ่มตัวหลักมุ่งหน้าสู่ New Vegas ดินแดนโอเอซิสกลางทะเลทรายที่เต็มไปด้วยคาสิโนและกลุ่มอำนาจใหม่ ลูซี่ ต้องเผชิญกับความจริงอันโหดร้ายเกี่ยวกับพ่อของเธอและแผนการของ Vault-Tec ขณะที่ เดอะกูล สืบหาเบาะแสครอบครัวผ่านความทรงจำในอดีต ทางด้าน แม็กซิมัส ต้องรับมือกับภารกิจใหม่ในฐานะอัศวินของ Brotherhood of Steel ที่อาจทำให้เขาต้องเลือกระหว่างหน้าที่และความรัก