เป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์ที่ตัวตนของ ‘สไปเดอร์แมน’ ถูกเปิดเผยต่อสาธารณชน ทำให้ชีวิตของปีเตอร์ พาร์คเกอร์ และคนรอบข้างต้องตกอยู่ในอันตราย เขาจึงไปขอความช่วยเหลือจาก ‘ด็อกเตอร์ สเตรนจ์’ เพื่อร่ายมนตร์ให้คนลืมว่าเขาคือใคร แต่ความผิดพลาดระหว่างร่ายมนตร์กลับทำให้พหุจักรวาล (Multiverse) เปิดออก นำพาวายร้ายจากจักรวาลอื่นมาเผชิญหน้ากับเขา ปีเตอร์ต้องตัดสินใจครั้งสำคัญเพื่อแก้ไขสิ่งที่เกิดขึ้น ซึ่งบทเรียนนี้จะสอนให้เขารู้ซึ้งถึงคำว่า “พลังอันยิ่งใหญ่ มาพร้อมกับความรับผิดชอบอันใหญ่ยิ่ง”