กรูและครอบครัวต้องเผชิญหน้ากับวายร้ายคนใหม่ที่ทำให้พวกเขาต้องหนีเอาชีวิตรอด และเหล่ามินเนี่ยนยังคงสร้างเรื่องวุ่น ๆ ให้ทุกอย่างยิ่งปั่นป่วน

กรูได้พบกับดรู พี่ชายฝาแฝดที่ห่างหายไปนาน และต้องเผชิญหน้ากับอดีตดาราเด็กบ้าระห่ำที่หันมาเป็นวายร้ายสุดเพี้ยน

กรู วายร้ายสุดเพี้ยนวางแผนปล้นครั้งประวัติศาสตร์ ด้วยการขโมยดวงจันทร์ แต่ทุกอย่างกลับเปลี่ยนไปเมื่อเขาต้องดูแลเด็กกำพร้าสามคนสุดน่ารัก ที่ทำให้หัวใจร้าย ๆ ของเขาเริ่มอ่อนโยนลงอย่างไม่รู้ตัว