สองทศวรรษครึ่งหลังจากไวรัส “Rage” ทำลายล้างลอนดอน โลกได้เข้าสู่ยุคดิสโทเปียอย่างเต็มรูปแบบ เรื่องราวในภาคนี้มุ่งเน้นไปที่การค้นพบ “วิหารซากกะโหลก” ในเขตพื้นที่หวงห้ามที่เชื่อว่าเป็นแหล่งกำเนิดเชื้อกลายพันธุ์ชนิดใหม่ที่ฉลาดและรวมกลุ่มกันได้ กลุ่มผู้รอดชีวิตชุดใหม่ต้องเดินทางฝ่าดินแดนรกร้างเพื่อทำลายต้นตอก่อนที่พวกมันจะวิวัฒนาการจนมนุษย์ไม่สามารถต่อกรได้อีกต่อไป พร้อมการปรากฏตัวของตัวละครระดับตำนานที่กลับมาในวัยที่ร่วงโรย