ในปี 1957 ช่วงสูงสุดของสงครามเย็น “อินเดียน่า โจนส์” ถูกดึงเข้าไปพัวพันกับแผนการของโซเวียตที่นำโดยสปายสาว “อีริน่า สปัลโก้” พวกเขาออกตามหาวัตถุโบราณลึกลับอย่าง “กะโหลกแก้ว” ที่เชื่อกันว่ามาจากอารยธรรมโบราณในเปรูและมีพลังอำนาจที่มนุษย์ไม่อาจหยั่งถึง อินดี้ต้องร่วมมือกับ “มัตต์ วิลเลียมส์” เด็กหนุ่มสายซิ่งที่กุมความลับบางอย่างเกี่ยวกับครอบครัวของเขา เพื่อหาทางปกป้องความลับของอาณาจักรกะโหลกแก้วไม่ให้ตกอยู่ในมือของศัตรู