หลังจากล้างแค้นในภาคแรก จอห์น วิค ตั้งใจจะวางมืออย่างถาวร แต่อดีตกลับตามหลอกหลอน เมื่อ ซานติโน่ ดี’อันโตนิโอ มาเรียกใช้ “หนี้เลือด” ตามกฎของนักฆ่า

เมื่อจอห์นปฏิเสธ ซานติโน่ตอบโต้ด้วยการ เผาบ้านของเขาทั้งหลัง
จอห์นไม่มีทางเลือก นอกจากต้องกลับเข้าสู่โลกนักฆ่าอีกครั้ง

จาก โรมถึงนิวยอร์ก เขาต้องฆ่าเป้าหมายของซานติโน่ให้สำเร็จ แต่การฆ่านั้นกลับ ฝ่าฝืนกฎของโลกนักฆ่า และเปลี่ยนเขาให้กลายเป็น เป้าหมายอันดับ 1 ของทั้งองค์กร