เมื่อหน่วย IMF ถูกใส่ร้ายว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการระเบิด เครมลิน กลางกรุงมอสโก หน่วยงานถูก “ปิด” และรัฐบาลประกาศ ใช้แผน Ghost Protocol ซึ่งหมายความว่า IMF จะไม่มีตัวตนอีกต่อไป

อีธาน ฮันต์ และทีมงานที่เหลือจึงต้องปฏิบัติภารกิจ นอกระบบ ไม่มีการสนับสนุน ไม่มีตัวตน ไม่มีแผนสำรอง เพื่อสืบหาความจริง และหยุดยั้งวายร้ายหัวรุนแรงนามว่า เฮนดริคส์ (Cobalt) ผู้หวังจุดชนวนสงครามนิวเคลียร์ระหว่างรัสเซียกับสหรัฐฯ