ซีซัน 2 เริ่มต้นทันทีหลังจากการแหกคุกที่ฟ็อกซ์ ริเวอร์ได้สำเร็จ เหล่าผู้รอดชีวิตจาก “The Fox River Eight” ได้กระจัดกระจายกันไปทั่วประเทศ โดยมีเป้าหมายหลักคือการรวบรวมเงิน 5 ล้านดอลลาร์ที่ฝังอยู่ตามที่นักโทษคนหนึ่งเคยบอกไว้ และพยายามหาทางหนีออกจากสหรัฐอเมริกา

การดำเนินเรื่องหลักจะเน้นไปที่การไล่ล่าอย่างเข้มข้น นำโดย เจ้าหน้าที่พิเศษ FBI อเล็กซานเดอร์ มาโฮน (Agent Alexander Mahone) ซึ่งถูกเพิ่มเข้ามาในฐานะตัวละครหลัก เขาเป็นคู่ปรับที่ฉลาดเฉลียวและคาดเดาได้ยากของไมเคิล สกอฟิลด์ ในขณะเดียวกัน ไมเคิลและลินคอล์นยังคงพยายามเปิดโปงองค์กรลับ “เดอะ คอมพานี” ที่ใส่ร้ายลินคอล์นด้วย