ซินดี้ แคมป์เบลล์ (Anna Faris) และเพื่อน ๆ ที่รอดชีวิตจากภาคที่แล้ว (พร้อมด้วยตัวละครใหม่ที่มาแทนที่ตัวที่ตายไปแล้ว) ถูกศาสตราจารย์โอลด์แมนหลอกให้เข้าร่วมโครงการวิจัยทางวิทยาศาสตร์เกี่ยวกับกิจกรรมเหนือธรรมชาติในคฤหาสน์ผีสิงที่เรียกว่า “Hell House” พวกเขาต้องติดอยู่ในบ้านสุดหลอนที่เต็มไปด้วยผี สัตว์ประหลาด และเหตุการณ์เหนือธรรมชาติสุดพิลึก ทำให้เกิดการล้อเลียนภาพยนตร์บ้านผีสิงอย่างหนักหน่วง โดยมี The Haunting และ The Exorcist เป็นแกนหลัก รวมถึงหนังแอ็กชันและป๊อปคัลเจอร์อื่น ๆ