เพียงเสี้ยววินาทีก่อนที่โลกจะถูกทำลายเพื่อสร้างถนนเลี่ยงอวกาศ อาเธอร์ เดนท์ (Martin Freeman) ชายชาวโลกธรรมดาถูก ฟอร์ด พรีเฟกต์ (Mos Def) เพื่อนชาวต่างดาวดึงตัวหนีออกไปได้ทัน ทั้งสองเริ่มต้นการผจญภัยสุดพิสดารและบ้าบอคอแตกไปทั่วจักรวาล โดยมีเพียง “คู่มือท่องกาแล็กซีสำหรับนักโบก” เป็นเครื่องนำทาง พวกเขาได้พบกับตัวละครประหลาดมากมาย และพยายามไขปริศนาสุดยอดของจักรวาล: คำตอบสำหรับคำถามสุดท้ายของชีวิต จักรวาล และทุกสิ่ง (ซึ่งคำตอบคือ 42)