เรื่องราวของเด็กชายกำพร้าที่ไปอาศัยอยู่กับคุณยายในเมืองเดโมโปลิส รัฐอลาบามา ปี 1967 พวกเขาบังเอิญไปพักที่โรงแรมหรูแห่งหนึ่งซึ่งเป็นที่จัดประชุมลับของ “สภาแม่มดโลก” นำโดย แม่มดอาวุโส (Grand High Witch) ผู้เกลียดชังเด็กและวางแผนจะเปลี่ยนเด็กทุกคนในโลกให้กลายเป็นหนูด้วยน้ำยาปรุงพิเศษ เมื่อเด็กชายถูกสาปให้กลายเป็นหนู เขาและคุณยายจึงต้องร่วมมือกันหาทางหยุดยั้งแผนร้ายของเหล่าแม่มดใจทมิฬก่อนที่จะสายเกินไป