ในปี 1969 ดร.เฮนรี “อินเดียน่า” โจนส์ จูเนียร์ (Indiana Jones) นักโบราณคดีผู้โด่งดังและกำลังจะเกษียณอายุ ต้องเผชิญกับการก้าวกระโดดทางเทคโนโลยีในยุคอวกาศที่ไม่ค่อยเข้าใจ เขาได้พบกับ เฮเลน่า ชอว์ (Helena Shaw) ลูกทูนหัวของเขา ซึ่งกำลังค้นหาวัตถุโบราณที่หายากและทรงพลังอย่าง “กงล้อแห่งโชคชะตา” (Dial of Destiny) หรือ Antikythera โดยมี เยอร์เกน โวลเลอร์ (Jürgen Voller) อดีตนักวิทยาศาสตร์นาซีที่ผันตัวมาทำงานให้กับ NASA เป็นศัตรูหลักที่ต้องการใช้กงล้อนี้เพื่อเปลี่ยนแปลงประวัติศาสตร์ อินดี้จึงต้องออกผจญภัยครั้งสุดท้ายเพื่อหยุดยั้งโวลเลอร์และปกป้องวัตถุล้ำค่าชิ้นนี้