เชอร์ล็อค โฮล์มส์ (Robert Downey Jr.) ต้องเผชิญหน้ากับศัตรูที่สมน้ำสมเนื้อที่สุดอย่าง ศาสตราจารย์มอริอาร์ตี้ (Jared Harris) อัจฉริยะด้านอาชญากรรมที่กำลังวางแผนก่อสงครามโลกเพื่อแสวงหาผลกำไร โฮล์มส์ต้องดึงตัว ดร. วัตสัน (Jude Law) ออกมาจากช่วงน้ำผึ้งพระจันทร์ เพื่อออกเดินทางข้ามทวีปยุโรปไปพร้อมกับยิปซีสาวลึกลับนามว่า ซิมซ่า ในเกมกระดานแห่งความตายที่ต้องใช้ทั้งไหวพริบและการคาดการณ์ล่วงหน้าเพื่อหยุดยั้งแผนร้ายก่อนที่โลกจะเข้าสู่กลียุค