เมื่อ ‘เจ้าหญิงพีช’ ถูกลักพาตัวออกไปยังห้วงอวกาศอันไกลโพ้นโดยฝีมือของ ‘โบว์เซอร์’ ที่ได้พลังจากดวงดาวลึกลับ มาริโอและลุยจิจึงต้องออกผจญภัยครั้งยิ่งใหญ่เกินกว่าอาณาจักรเห็ดจะต้านทานได้ พวกเขาได้รับความช่วยเหลือจาก ‘โรซาลิน่า’ ผู้พิทักษ์ดวงดาวและเหล่า ‘ลูม่า’ สิ่งมีชีวิตตัวน้อยสุดมหัศจรรย์ มาริโอต้องฝึกฝนการใช้พลังจากดาวหางเพื่อเดินทางข้ามกาแล็กซีต่างๆ ต่อสู้กับแรงโน้มถ่วง และหยุดยั้งแผนการสร้างจักรวรรดิอวกาศของโบว์เซอร์ก่อนที่จักรวาลจะล่มสลาย