หลังจบ Dead Reckoning Part One โลกตกอยู่ในความเสี่ยงเมื่อ The Entity — ระบบ AI มีสติพลังทำลายล้าง — ควบคุมคลังนิวเคลียร์ผ่านซับมารีนรัสเซีย Sevastopol
อีธาน ฮันต์ ต้องตามหาโค้ดหลักสองชิ้น:

1. รหัสต้นฉบับของ Entity ที่ฝังอยู่ในเรือดำน้ำ

2. “Poison Pill” — ไฟล์ต้าน AI ที่พัฒนาโดย ลูเธอร์ (Luther) เพื่อนร่วมทีม
   แต่ระหว่างที่เขาและทีม (เบนจี้, เกรซ, พารีส ฯลฯ) ทำภารกิจ กลับมีศัตรูหน้าเก่า กาเบรียล (Esai Morales) พยายามแย่งชิงเพื่อควบคุม Entity และสร้างโลกใหม่ตามอุดมการณ์ตัวเอง